Сотрудники медицинского факультета университета Кейса Западного резерва (Case Western Reserve University School of Medicine) со своими британскими и австралийскими коллегами нашли мутации гена, которые приводят к катаракте.
Из-за катаракты миллионы людей по всему миру в пожилом возрасте теряют зрение. Хрусталик глаза утрачивает прозрачность и становится мутным. Восстановить зрение может только операция по его замене искусственным.
Впрочем, как говорят специалисты, катаракта может развиться в любом возрасте, даже сразу после рождения. Однако чаще всего она приходит после 70 лет. Возрастная катаракта поражает примерно 37 млн человек в мире ежегодно, и в 48% именно она становится причиной слепоты. К факторам риска катаракты относятся возраст, принадлежность к женскому полу (что, впрочем, можно объяснить более высокой продолжительностью жизни у женщин), диабет, повышенное давление, курение и злоупотребление алкоголем. Последние исследования показали, что она часто встречается в одних и тех же семьях, что говорит о роли наследственности.
Анатомия хрусталика
Хрусталик кажется обыкновенной линзой, но, несмотря на прозрачность, образован клетками. Под внешней капсулой лежит слой эпителиальных клеток. Клетки своеобразные: ближе к экватору хрусталика они образуют волокна в форме шестигранных призм. Эти волокна, собственно, и образуют основное вещество хрусталика. А прозрачность обеспечивается тем, что они состоят из прозрачных белков – кристаллинов.
Хрусталик становится мутным из-за изменений в его клеточной структуре и составляющих белках. Специалисты различают четыре типа катаракты в зависимости от того, какая часть хрусталика поражается. Чаще всего возникает кортикальная катаракта, когда помутнение затрагивает внешний слой хрусталика.
В поисках мутации гена
В ходе многолетнего международного проекта по поиску генетических основ катаракты ученые провели масштабные исследования на трех популяциях - американской (1401 человек из 494 семей), британской (506 пар близнецов-женщин) и австралийской (1470 человек). В ходе этих исследований найден участок на первой хромосоме человека, строение которого обнаружило связь с развитием катаракты. В этом участке расположен ген EPHA 2.
Роль данного гена профессор Бин Чен Ван и его коллеги проверяли в дальнейших экспериментах на мышах. Как делается в таких случаях, они вывели нокаутных мышей с поврежденным геном EPHA 2. У этих мышей вырезаны некоторые кодирующие участки гена – экзоны. На срезах хрусталика нокаутных мышей уже по прошествии одного месяца началось заметное помутнение. Оно возникало в экваториальной области хрусталика и постепенно охватывало всю линзу, а к шести месяцам у мышей созревала катаракта.
Неверно сложенные белки становятся непрозрачными
В нормальном глазе ген EPHA 2 экспрессируется в клетках хрусталика, но уровень его экспрессии снижается с возрастом. Этот ген кодирует фермент тирозинкиназу, которая обеспечивает присоединение фосфатных групп к молекулам белка – фосфорилирование белков, необходимое для их функциональной активности. В механизме действия гена есть еще один участник - белок HSP 25. В «недофосфорилированной» из-за мутантного гена форме его накопление приводит к тому, что основные белки хрусталика кристаллины оказываются неправильно сложенными. И по этой причине хрусталик теряет свою прозрачность.
В дальнейшей работе ученые снова обратились к человеку. Они использовали базу данных популяционных исследований, провели выборочное секвенирование гена EPHA 2 у 34 человек и в нескольких семьях изучили, как именно изменяются изучаемые участки. При этом выявилось несколько генетических вариаций, которые в каждой популяции были связаны с катарактой. Все эти вариации нарушали нормальную работу фермента тирозинкиназы.